Os potenciais benefícios dos fármacos GLP-1 continuam a acumular-se. Uma nova revisão, baseada sobretudo em estudos pré-clínicos, relaciona estes populares medicamentos para a diabetes e para a perda de peso com a limitação de características moleculares associadas à demência.
A revisão, conduzida por investigadores da Anglia Ruskin University, no Reino Unido, reuniu 30 estudos publicados e realizados em culturas celulares e em animais de laboratório.
O que a revisão avaliou sobre GLP-1 e Alzheimer
Em concreto, a equipa analisou como quatro diferentes fármacos GLP-1 influenciam a acumulação nociva, no cérebro, das proteínas beta-amiloide e tau - alterações que caracterizam a doença de Alzheimer.
Entre os estudos pré-clínicos incluídos, 22 observaram uma diminuição das placas de beta-amiloide e 19 relataram uma redução dos emaranhados de tau. Acredita-se que estas massas anormais de proteína prejudiquem e levem à morte de neurónios na doença de Alzheimer (embora estejam a surgir outros suspeitos).
Apesar disso, ainda estamos longe de poder afirmar que fármacos GLP-1 como Ozempic e Wegovy reduzem o risco de demência - sobretudo porque, nesta revisão, foram encontrados apenas dois pequenos ensaios em humanos.
Ainda assim, o conjunto crescente de dados em modelos celulares e animais sugere que poderá existir, de facto, uma ligação.
"Esta nova revisão oferece uma das análises mais abrangentes até agora sobre a forma como os fármacos GLP‑1 interagem com os mecanismos subjacentes do Alzheimer", afirma o fisiologista Simon Cork.
"O nosso estudo destaca várias vias biológicas através das quais os fármacos GLP‑1 podem influenciar o Alzheimer, incluindo a redução da inflamação, a melhoria da sinalização da insulina no cérebro e a alteração de enzimas envolvidas na produção de beta‑amiloide."
Como funcionam os fármacos GLP-1 e quais foram analisados
Estes medicamentos recebem o nome da hormona peptídeo semelhante ao glucagão-1 (GLP-1), que procuram imitar. Do ponto de vista técnico, são agonistas do recetor de GLP-1, pois atuam nos mesmos recetores celulares do GLP-1 para desencadear respostas semelhantes - abrandando a digestão, estimulando a libertação de insulina e reduzindo o apetite.
São frequentemente conhecidos pelos nomes comerciais, como Wegovy, Ozempic e Mounjaro, mas o que mais importa, neste contexto, são as substâncias ativas. As quatro avaliadas na revisão foram: semaglutido, liraglutido, exenatido e dulaglutido.
O liraglutido foi a substância ativa mais representada ao longo da revisão e revelou-se a mais consistente a reduzir tanto a beta-amiloide como a tau para níveis considerados seguros.
O exenatido apresentou o efeito mais modesto em todo o conjunto de dados analisado, embora em alguns estudos também tenha surgido associado à diminuição de beta-amiloide e tau.
Evidência em humanos: resultados mistos até agora
A revisão incluiu igualmente dois pequenos ensaios clínicos, mas os resultados foram heterogéneos.
Num dos ensaios, o metabolismo das células cerebrais manteve-se preservado; no outro, observou-se uma redução de beta-amiloide em vesículas extracelulares. No entanto, nenhum dos ensaios concluiu que os fármacos GLP-1 diminuíssem a acumulação de beta-amiloide no cérebro ou ajudassem a evitar o declínio cognitivo.
"Embora ainda faltem estudos em humanos que demonstrem um impacto no declínio cognitivo, a evidência atual aponta para que estes fármacos possam ter um efeito preventivo, e não em doentes com comprometimento cognitivo já estabelecido", afirma Cork.
Investigações anteriores já tinham observado que, em alguns casos, pessoas medicadas com GLP-1 parecem ter menor probabilidade de desenvolver demência.
Ainda assim, outros estudos com indivíduos com Alzheimer em fase inicial ou com défice cognitivo ligeiro não mostraram benefícios: um trabalho publicado no ano passado não encontrou qualquer ligação entre o semaglutido e um abrandamento do declínio cognitivo.
Sabe-se também que tanto a obesidade como a diabetes - as duas condições para as quais estes fármacos foram desenvolvidos - têm, por si só, associações com a demência. Separar os diferentes mecanismos em jogo e perceber as consequências no risco de demência será um processo demorado.
Quanto ao modo exato como os medicamentos GLP-1 poderiam proteger contra a acumulação de proteínas tóxicas e contra a demência, são necessários mais estudos. Os autores apontam como possíveis fatores a diminuição da inflamação e da produção de proteínas, bem como uma melhor sinalização da insulina.
"Com mais de três‑quartos dos estudos pré‑clínicos a mostrarem reduções de beta‑amiloide ou tau, e com sinais iniciais a emergirem em estudos com humanos, os fármacos GLP‑1 continuam a ser fortes candidatos para futuros ensaios de prevenção do Alzheimer", afirma Cork.
"São agora necessários ensaios clínicos maiores, em fases iniciais, para determinar se estes sinais promissores se traduzem efetivamente em benefícios tangíveis para os doentes."
A investigação foi publicada na revista Neurociência Molecular e Celular.
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