Navitoclax senolítico tópico na pele envelhecida acelera a cicatrização antes da ferida

Os cuidados de feridas são, por natureza, uma resposta a um problema: acontece um corte e, a partir daí, o corpo entra em acção com coagulação, inflamação e formação de novo tecido.

Durante muito tempo, a possibilidade de tratar a pele antes de qualquer lesão existir foi sobretudo uma ideia teórica. Um novo estudo decidiu testá-la, aplicando um fármaco em pele envelhecida antes de provocar uma ferida.

O tratamento pareceu acelerar a cicatrização - e o motor dessa melhoria acabou por ser algo que os investigadores não estavam à espera de ver.

Os residentes teimosos da pele

Com o avançar da idade, algumas células cutâneas deixam de se dividir, mas também não morrem. Ficam no tecido e libertam sinais inflamatórios. Os investigadores chamam-lhes células zombie, ou, de forma mais formal, células senescentes.

Na pele humana envelhecida, estas células podem representar cerca de 15% das camadas externa e intermédia. A acumulação tem sido associada a pele mais fina, estrutura mais frágil e cicatrização mais lenta em torno das feridas.

A equipa foi liderada pelo Dr. Daniel S. Roh, cirurgião reconstrutor na Faculdade de Medicina Aram V. Chobanian e Avedisian, da Universidade de Boston (BUMC).

O objectivo foi simples: eliminar estas células na pele mais velha e observar o que mudava a seguir.

A experiência com aplicação tópica

O fármaco escolhido foi o navitoclax, que pertence a uma classe conhecida como senolíticos.

Este tipo de medicamento remove células envelhecidas ao bloquear proteínas que as mantêm vivas mais tempo do que seria desejável.

As células senescentes dependem dessas proteínas de sobrevivência. Em baixa dose, o bloqueio empurra-as para a auto-destruição, enquanto as células saudáveis ficam, em grande medida, poupadas.

Ensaios anteriores em humanos usaram versões orais e depararam-se com efeitos secundários, como quedas nas plaquetas. A equipa de Boston optou por outra via.

Aplicaram o fármaco, em baixa concentração, no dorso de ratos com 24 meses durante cinco dias, sob um penso transparente. Estes animais são comparáveis a humanos na casa dos setenta anos.

Fecho mais rápido da ferida

Concluídos os cinco dias, os investigadores fizeram uma pequena ferida em cada rato e fotografaram a área de três em três dias. A pele tratada fechou-se a um ritmo visivelmente mais rápido.

No dia 18, um terço dos ratos tratados já tinha a ferida totalmente fechada, enquanto nenhum dos não tratados tinha. No dia 24, 80% do grupo tratado estava curado, face a 56% no grupo de controlo.

Antes mesmo de qualquer ferida existir, a pele tratada já mostrava diferenças ao nível celular.

As amostras de tecido apresentaram menos marcadores de envelhecimento celular, incluindo proteínas e enzimas que os investigadores costumam usar para identificar células senescentes em amostras laboratoriais.

Uma inflamação que ajudou

Houve um resultado que apanhou a equipa desprevenida: imediatamente após os cinco dias de tratamento, a pele estava inflamada.

Notou-se maior entrada de células imunitárias e um aumento de macrófagos - células do sistema imunitário que ajudam a limpar detritos - em ambas as camadas da pele.

Normalmente, inflamação é sinal de problema, mas aqui não pareceu ser o caso. Este pico imunitário breve pareceu deixar o tecido “preparado” para uma agressão.

Quando a ferida foi provocada, a pele fechou mais depressa do que a pele envelhecida não tratada, e os mecanismos de reparação já estavam em alerta.

À medida que as células senescentes morrem, é provável que libertem conteúdo interno que funciona como sinal de alarme. Os macrófagos respondem a esse chamamento e ficam posicionados para uma eventual lesão.

Um surto inflamatório curto e controlado pode ser, simplesmente, o preço a pagar por remover detritos associados ao envelhecimento.

Alterações por baixo da superfície

Para perceber o que se passava ao nível molecular, a equipa analisou a actividade génica na pele tratada e na não tratada.

Verificaram-se alterações em centenas de genes. O padrão observado foi compatível com morte celular programada, o processo pelo qual o fármaco elimina os seus alvos.

Mais surpreendente foi ver processos de cicatrização activados mesmo sem existir qualquer ferida.

Genes ligados à coagulação do sangue, à formação de novos vasos sanguíneos, à divisão celular e à produção de colagénio mostraram actividade aumentada na pele tratada.

Na pele envelhecida, perde-se uma grande parte do colagénio e o que permanece tende a ficar fragmentado - um padrão bem documentado no envelhecimento cutâneo.

Pelo menos ao nível dos genes, o tratamento pareceu empurrar as células no sentido de uma produção mais “jovem”.

Manter o tratamento localizado

Uma preocupação recorrente com o uso de senolíticos é a sua aplicação mais ampla. Estes fármacos ainda não chegaram à prática clínica de rotina, em parte devido aos efeitos secundários.

As versões orais anteriores causaram descidas nas plaquetas e alterações em células imunitárias, o que complicou tratamentos mais prolongados. A formulação tópica contornou ambos os problemas.

As análises ao sangue dos ratos tratados mostraram níveis normais de plaquetas e neutrófilos ligeiramente elevados.

O fármaco pareceu manter-se sobretudo no local de aplicação, sem uma disseminação relevante pela corrente sanguínea.

Os investigadores também sublinharam o que não aconteceu: ratos jovens, com apenas dois meses, receberam o mesmo tratamento e não mostraram redução de marcadores de senescência.

Isto sugere que o medicamento actua principalmente onde existem muitos alvos, e não quando estes aparecem apenas de forma isolada.

Eliminar células envelhecidas antes de cirurgia

A aplicação mais imediata aponta para cuidados pré-operatórios em doentes mais velhos. Cirurgias electivas e reconstrutivas em pessoas idosas são frequentemente acompanhadas por cicatrização tardia, abertura da ferida e infecção.

Um tratamento curto da pele antes das incisões pode alterar estas probabilidades.

Até este estudo, não tinha sido demonstrado que um senolítico tópico conseguia acelerar a cicatrização em mamíferos envelhecidos, evitando os custos sistémicos associados à toma oral.

Os resultados apontam para uma nova forma de preparar tecido envelhecido para a reparação. Senolíticos diferentes poderão adequar-se a idades distintas ou a tipos de ferida específicos, e seguir-se-ão ensaios em humanos.

Por agora, a estratégia de eliminar células envelhecidas antes de cirurgia ganhou suporte experimental e poderá dar aos doentes idosos menos um motivo para recearem uma recuperação lenta.