Helmholtz Munich cria molécula de cinco alvos para tratar a obesidade

Os maiores avanços no tratamento da obesidade têm surgido sempre que se consegue atingir mais uma via biológica. Mas o que acontece quando os investigadores tentam actuar sobre cinco vias ao mesmo tempo? Uma equipa de Munique decidiu pôr essa ideia à prova.

Os cientistas criaram uma única molécula capaz de activar cinco alvos biológicos em simultâneo, ao mesmo tempo que resolviam um problema antigo associado a um dos componentes adicionados. Em ratinhos obesos, o composto superou todos os fármacos de comparação avaliados.

Uma molécula, cinco alvos

O projecto foi liderado pelo professor Timo D. Müller, director do Instituto de Diabetes e Obesidade do Helmholtz Munich. O objectivo do grupo era ampliar o potencial dos actuais fármacos baseados em hormonas intestinais, sem recorrer a um segundo medicamento que circulasse de forma ampla pelo organismo.

O resultado foi um fármaco híbrido. Uma parte da molécula imita duas hormonas intestinais bem conhecidas, a GLP-1 e a GIP, que ajudam a reduzir o apetite e a estabilizar a glicemia. Esta mesma dupla é a base da tirzepatida, actualmente a injecção mais potente para a obesidade.

A segunda parte é o lanifibranor, um fármaco que actua em proteínas no interior das células que regulam o metabolismo. Quando activadas, estas proteínas aumentam a capacidade celular de queimar gordura e de gerir os níveis de açúcar no sangue.

Em conjunto, a molécula liga-se a dois receptores na superfície de determinadas células e, no interior, acciona três “interruptores” metabólicos. Na prática, activa cinco vias biológicas em simultâneo.

“Our guiding question was: how can we enhance incretin activity without creating a second, systemically active source of side effects?”, afirmou Müller, autor sénior.

Entrega dirigida às células

O lanifibranor, por si só, pode ser eficaz no metabolismo, mas actua em todos os locais a que a corrente sanguínea chega. Essa distribuição generalizada esteve associada a problemas em ensaios anteriores em humanos, incluindo retenção de líquidos, anemia e um aumento de peso modesto.

A equipa de Munique contornou essa limitação ao ligar quimicamente o lanifibranor à porção da molécula que imita as hormonas intestinais.

Essa porção fixa-se em células do pâncreas, do intestino e do cérebro que reconhecem as hormonas GLP-1 e GIP - sinais que informam o cérebro de que o corpo está saciado e que ajudam a manter a glicemia estável. É apenas nesses locais que o lanifibranor entra nas células.

Esta entrega dirigida reduziu de forma marcada a quantidade necessária de lanifibranor. A dose foi cerca de 6.898 vezes inferior à que o lanifibranor isolado exige para afectar a função hepática, o que ajuda a diminuir efeitos indesejados.

Comparação entre fármacos para a obesidade

Ratinhos engordados com uma dieta rica em gordura - um modelo de obesidade semelhante ao humano - receberam o híbrido durante duas semanas. Comeram menos, reduziram mais massa gorda e perderam mais peso do que os animais tratados com semaglutida, o fármaco activo no Ozempic e no Wegovy.

O híbrido também superou a combinação padrão GLP-1/GIP que sustenta a tirzepatida. Quando administrado sozinho, o lanifibranor gerou pouca perda de peso; contudo, ao ser ligado à metade GLP-1/GIP da molécula, tornou-se muito mais eficaz.

Segundo um ensaio directo em humanos, a tirzepatida já é mais forte do que a semaglutida. Nesta comparação pré-clínica, a molécula de Munique ultrapassou ambas.

“The animals ate less and lost more weight than under a GLP-1/GIP co-agonist without cargo”, disse a dra. Daniela Liskiewicz, co-primeira autora e líder de grupo no Helmholtz Munich.

Melhor resposta à insulina

O composto reduziu a glicemia em jejum mais do que a combinação padrão GLP-1/GIP. Num teste de clamp, em que se perfunde glicose e se mede a rapidez com que a insulina a remove da circulação, a molécula híbrida superou claramente o fármaco de comparação.

Parte desta vantagem manteve-se mesmo depois de os investigadores controlarem o peso corporal. Um grupo separado recebeu restrição alimentar enquanto tomava o fármaco mais antigo, de forma a igualar o peso dos animais tratados com o híbrido. Ainda assim, o híbrido continuou a apresentar melhor controlo da glicemia.

Isto sugere uma melhoria da sensibilidade à insulina independente da quantidade de peso perdido. Quando os investigadores bloquearam a PPARδ nos mesmos ratinhos, o benefício na glicemia desapareceu, mas a perda de peso manteve-se.

O mesmo híbrido também reduziu a inflamação no fígado e no músculo e diminuiu a gordura hepática. Ambos os efeitos podem ser relevantes para pessoas com diabetes tipo 2 e doença hepática gordurosa, condições que frequentemente surgem em conjunto.

Menos efeitos secundários

Os efeitos indesejados tipicamente associados ao lanifibranor em humanos - retenção de líquidos, anemia e aumento de peso modesto - não foram observados nos ratinhos tratados com o híbrido. Amostras de tecido dos rins, coração, fígado e músculo não mostraram lesões.

Nos ratinhos obesos que receberam o híbrido, a função cardíaca foi superior à de controlos obesos não tratados - o coração bombeou mais sangue por batimento. A pressão arterial manteve-se estável.

Ratinhos magros e saudáveis, com a mesma dose, não perderam peso, massa gorda nem apetite, e a glicemia não caiu abruptamente. A molécula parece actuar sobretudo em tecidos afectados pela obesidade.

De ratinhos para humanos

Até este trabalho, ninguém tinha combinado GLP-1, GIP e três “interruptores” PPAR numa única molécula e testado o composto num animal vivo.

A equipa de Munique já tinha publicado anteriormente um artigo com uma molécula dirigida a três alvos em simultâneo. Nesta investigação, a novidade está em acrescentar a GIP e o terceiro interruptor PPAR.

Se o princípio se confirmar em humanos, no futuro os médicos poderão dispor de uma injecção semanal única capaz de actuar sobre apetite, glicemia, resposta à insulina, fígado gorduroso e inflamação. Os doentes poderão também ter menos recuperação metabólica após interromper o tratamento.

A limitação é conhecida: resultados em animais muitas vezes perdem força em ensaios em humanos, e levar esta molécula até às pessoas exigirá anos de investigação adicional.

“We see a principle with strong effects in the animal model – now the task is to optimize the approach for humans and move it towards the clinic”, afirmou Müller. Serão necessários parceiros da indústria para o teste clínico.