Estudo liga alterações no ADN à perda de peso com Ozempic e Mounjaro

Um novo estudo concluiu que alterações frequentes no ADN podem ajudar a prever quanto peso cada pessoa perde com fármacos para perda de peso muito usados, como o Ozempic ou o Mounjaro.

O resultado aponta directamente para os receptores-alvo destes medicamentos, sugerindo que a variabilidade na eficácia e os efeitos secundários gastrointestinais fazem parte do mesmo mecanismo biológico.

Porque é que os resultados diferem

Num inquérito que reuniu respostas de quase 28.000 pessoas a tomar estes fármacos, a perda de peso variou de discreta a muito acentuada.

Com base nesses relatos, investigadores do 23andMe Research Institute conseguiram atribuir uma parte dessa diferença a um gene de receptor ligado de forma directa à forma como estes medicamentos actuam.

Cada cópia da variante principal associou-se a cerca de 0,8 kg adicionais perdidos - um efeito pequeno, mas que ainda assim indicou uma vantagem genética clara.

Mesmo assim, essa vantagem está longe de explicar a maior parte da diferença entre doentes, o que mostra que ainda falta completar grande parte do quadro.

Onde os genes actuam

Esse receptor encontra-se em células que ajudam a controlar o apetite; por isso, uma pequena alteração no ADN pode modificar a “mensagem” que estes fármacos transmitem.

A equipa identificou o sinal em GLP1R, o gene que determina como o organismo responde a estes medicamentos, e não numa via auxiliar distante.

Como essa alteração no ADN mexe directamente na proteína do receptor, torna-se mais simples ligar a variante ao efeito do fármaco.

Os investigadores consideram que a proteína alterada pode permitir que mais receptores cheguem à superfície celular, o que potencialmente reforça o sinal do medicamento.

Sobreposição com efeitos secundários

Uma pista surgiu na mesma zona do ADN quando a equipa analisou pessoas que reportaram náuseas ou vómitos.

Os sinais próximos de GLP1R acompanharam esses efeitos secundários gastrointestinais, o que encaixa na ideia de que uma actividade mais forte do receptor pode ter dois lados.

Neste conjunto de dados, quem apresentou mais náuseas ou vómitos também tendia a registar maior perda de peso com estes fármacos.

Essa associação não significa que “sentir-se pior” seja bom; apenas sugere que benefício e desconforto podem partilhar a mesma base biológica.

Um segundo receptor

Ao contrário da semaglutida, um medicamento que imita uma hormona natural para reduzir o apetite, a tirzepatida também activa uma segunda via hormonal, capaz de alterar a forma como o estômago e o cérebro reagem.

Nessa via adicional, uma variante em GIPR - um gene que ajuda as células a responder a uma hormona intestinal ligada à digestão - aumentou o risco de vómitos apenas com a tirzepatida. Este fármaco actua sobre dois sistemas hormonais, em vez de apenas um.

As pessoas que transportavam versões de alto risco em ambos os genes de receptores tiveram cerca de 15 vezes mais probabilidades de vomitar com tirzepatida.

Este padrão específico do medicamento é relevante porque separa o que acontece com a semaglutida do que acontece com a tirzepatida, em vez de tratar tudo como se fosse a mesma história.

Limites da influência genética

Os genes não foram o principal factor, e a análise mantém esse cuidado ao longo de todo o trabalho.

Sexo, fármaco escolhido, dose, tempo de tratamento e presença de diabetes explicaram mais da diferença na perda de peso do que a genética.

Entre os participantes, as mulheres tendiam a perder mais peso, e as pessoas com diabetes tipo 2 tendiam a perder menos.

Esse equilíbrio torna a conclusão mais útil e rigorosa, porque o ADN explica apenas uma parte da variação - não a totalidade.

Estimar a resposta ao tratamento

Ao combinar genética com historial clínico, o grupo conseguiu separar as pessoas em grupos de resposta com diferenças relevantes.

Esse modelo explicou cerca de um quarto da variação na perda de peso de pessoa para pessoa, sendo que a maior parte da capacidade preditiva veio de factores não genéticos.

Num blogue público, a equipa indicou que as projecções ao fim de um ano iam de cerca de 6% a 20% de perda de peso.

No mesmo instrumento, o risco de náuseas ou vómitos variou entre 5% e 78%, evidenciando quão grande pode ser a distância entre perfis.

Registos confirmaram os inquéritos

As respostas ao inquérito tornaram o estudo viável, mas os registos clínicos deram à equipa um teste mais exigente.

Quando 195 pessoas tinham ambas as fontes, as duas medições evoluíam em conjunto, embora a perda de peso auto-reportada continuasse a surgir mais elevada.

Uma verificação separada no programa Todos Nós dos NIH voltou a encontrar o sinal principal de eficácia, o que reforçou a confiança no resultado.

Esse cruzamento também deixou claro um limite: as pessoas recordam e descrevem o tratamento de formas diferentes, e os registos de saúde muitas vezes não captam cuidados prestados noutros locais.

Uso crescente destes fármacos

O uso de agonistas do receptor GLP-1 - fármacos que replicam sinais intestinais e ajudam a reduzir o apetite - cresceu rapidamente nos Estados Unidos.

Uma sondagem nacional concluiu que cerca de um em cada oito adultos norte-americanos já tinha experimentado um destes medicamentos.

Num ensaio decisivo com semaglutida, adultos com excesso de peso ou obesidade perderam cerca de 14,9% do peso corporal ao fim de 68 semanas.

Um grande ensaio com tirzepatida elevou ainda mais a perda média, o que ajuda a explicar porque é que as diferenças individuais de resposta passaram a ser tão importantes.

Limites da utilização actual

Apesar destes avanços, os médicos ainda não conseguem usar uma zaragatoa bucal para escolher o medicamento ideal, a dose certa ou o ritmo de ajuste perfeito para cada doente.

Ainda assim, o estudo desenha o contorno da medicina de precisão - tratamentos ajustados à biologia individual - numa área em que a prática continua muito assente em tentativa e erro.

“Identificar estas variantes nos genes GLP1R e GIPR oferece uma nova visão importante sobre o motivo pelo qual estes medicamentos afectam as pessoas de formas distintas”, afirmou o Dr. Adam Auton, Vice-Presidente de Genética Humana no 23andMe Research Institute.

Por agora, o passo mais sensato é realizar testes maiores e mais diversos, capazes de mostrar quando a genética altera, de facto, uma prescrição.

Próximos passos na investigação

O que se destaca é uma explicação mais nítida para o motivo de os mesmos medicamentos populares poderem ser eficazes, desapontantes ou difíceis de tolerar consoante o doente.

À medida que os conjuntos de dados se alargarem para lá de amostras maioritariamente femininas e maioritariamente europeias, a promessa dependerá de demonstrar que estes sinais conseguem orientar melhores decisões nas consultas.