Fármacos GLP-1 como Ozempic e Wegovy podem proteger contra a doença de Alzheimer

A ideia de que um medicamento comum para perda de peso possa também proteger o cérebro pode soar estranha à primeira vista - mas é precisamente isso que os cientistas estão agora a investigar.

Fármacos como o Ozempic e o Wegovy já transformaram a forma como muitas pessoas lidam com a diabetes e a obesidade. O próximo passo é perceber se estes mesmos tratamentos poderão também ter impacto em doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer.

Uma revisão recente veio colocar esta hipótese no centro do debate. Os investigadores analisaram um vasto conjunto de estudos sobre agonistas do recetor GLP-1, a classe de medicamentos por detrás destes tratamentos, para avaliar se conseguem diminuir a acumulação de proteínas tóxicas associadas ao Alzheimer.

“Esta nova revisão apresenta uma das análises mais abrangentes até à data sobre a forma como os fármacos GLP-1 interagem com os mecanismos subjacentes da doença de Alzheimer”, afirmou o Dr. Simon Cork, autor principal do estudo, da Anglia Ruskin University School of Medicine.

A doença de Alzheimer afeta milhões

A doença de Alzheimer continua a atingir milhões de pessoas em todo o mundo. Os tratamentos atualmente disponíveis apenas aliviam sintomas por um período limitado e não travam a progressão da doença.

Dois tipos de proteínas estão no centro do problema. A beta-amiloide forma placas pegajosas fora das células cerebrais, enquanto a tau origina emaranhados no interior dessas células.

Estas alterações podem começar muitos anos antes de surgirem sinais evidentes de perda de memória. Há décadas que a ciência tenta reduzir ou evitar a formação destas proteínas, mas os avanços têm sido modestos.

Porque é que os fármacos da diabetes são relevantes

A GLP-1 é uma hormona natural libertada após as refeições, com um papel importante no controlo da glicemia e do apetite. A indústria farmacêutica desenvolveu versões de ação prolongada para tratar a diabetes e a obesidade.

Mais tarde, os investigadores identificaram recetores GLP-1 no cérebro, com particular destaque no hipocampo - uma região essencial para a memória. Em modelos animais, a remoção destes recetores foi associada a uma pior capacidade de aprendizagem.

Daqui nasceu uma hipótese: estes medicamentos poderão influenciar a saúde cerebral e não apenas o metabolismo.

Evidência robusta em laboratório

A revisão centrou-se em 30 estudos laboratoriais e em dois ensaios clínicos. A maioria dos resultados em laboratório apontou no mesmo sentido.

Na maior parte dos estudos, a liraglutida diminuiu a beta-amiloide e reduziu de forma consistente os níveis de tau. A dulaglutida também baixou estes marcadores e, em ratinhos, foi associada a melhorias de memória.

A semaglutida mostrou efeitos semelhantes em diferentes modelos. Já a exenatida apresentou resultados mistos, embora globalmente mais favoráveis do que negativos.

No conjunto, os animais tratados tendiam a apresentar menor acumulação de proteínas tóxicas - um padrão que se torna difícil de ignorar.

Ainda assim, nem todos os fármacos se comportaram da mesma forma. A tirzepatida, um medicamento mais recente, teve sinais mais fracos. Num dos estudos, não reduziu as proteínas nocivas na maioria das áreas do cérebro.

Em alguns cenários, a tirzepatida chegou mesmo a aumentar os níveis de placas em ratinhos machos. Isto reforça um ponto importante: mesmo dentro da mesma classe, os medicamentos podem atuar de maneira diferente e cada um exige avaliação cuidadosa.

Diferenças entre sexos

Alguns trabalhos mostraram diferenças claras entre machos e fêmeas. Numa experiência, a semaglutida reduziu a amiloide apenas em ratinhos fêmeas. A tirzepatida, por sua vez, demonstrou efeitos desfavoráveis sobretudo em machos.

Estas observações alinham-se com padrões mais amplos já vistos nos resultados de perda de peso. As hormonas poderão influenciar o modo de ação destes fármacos e, no futuro, os estudos poderão ter de analisar homens e mulheres separadamente.

Apesar de os estudos em animais serem úteis, os dados em humanos são determinantes - e, até ao momento, os resultados não são consistentes.

Num ensaio clínico, a liraglutida não reduziu os níveis de amiloide em doentes com Alzheimer; em algumas áreas, esses níveis até aumentaram ligeiramente. No entanto, a utilização de glicose no cérebro manteve-se estável, algo que normalmente diminui com a progressão da doença.

Outro ensaio avaliou a exenatida. Não houve alterações nos níveis de amiloide ou tau no líquido cefalorraquidiano. Contudo, observou-se uma redução de amiloide no interior de pequenas partículas celulares, o que pode refletir mudanças no interior das células cerebrais. Este estudo terminou mais cedo por falta de financiamento.

Possíveis mecanismos no cérebro

Ensaios recentes, de grande dimensão, acrescentaram mais contexto. A semaglutida oral não abrandou o declínio cognitivo em doentes. Ainda assim, reduziu marcadores associados ao Alzheimer, incluindo tau e inflamação.

Em paralelo, estudos com grandes bases de dados identificaram um padrão: pessoas com diabetes que tomam estes medicamentos desenvolvem demência com menor frequência do que outras. Isso aponta para um potencial efeito protetor ao longo do tempo.

O mecanismo exato continua a ser discutido. Alguns fármacos podem atravessar e atuar diretamente no tecido cerebral, enquanto outros poderão influenciar o cérebro de forma indireta.

Um dos caminhos envolve a BACE1, uma enzima que contribui para a produção de beta-amiloide. Os fármacos GLP-1 parecem reduzir a sua atividade. Outro caminho passa pela sinalização da insulina: o cérebro pode desenvolver resistência à insulina, o que interfere com a regulação da tau. Melhorar esse sistema poderá ajudar a limitar o dano.

“O nosso estudo destaca várias vias biológicas através das quais os fármacos GLP-1 podem influenciar a doença de Alzheimer, incluindo a redução da inflamação, a melhoria da sinalização da insulina no cérebro e a alteração de enzimas envolvidas na produção de amiloide-beta”, disse o Dr. Cork.

Além disso, estes medicamentos melhoram a saúde do coração e dos vasos sanguíneos. Uma circulação mais eficiente favorece a função cerebral ao longo do tempo. Também reduzem a inflamação sistémica, o que pode contribuir para proteger as células nervosas.

Prevenção em vez de tratamento

Está a ganhar força uma ideia central: estes fármacos poderão ser mais eficazes antes de surgirem sintomas de Alzheimer.

A doença desenvolve-se lentamente, ao longo de muitos anos. Quando a perda de memória se torna evidente, o dano já está amplamente instalado. Intervir mais cedo, reduzindo a acumulação proteica, poderá produzir efeitos mais fortes.

“Embora ainda faltem estudos em humanos que demonstrem um impacto no declínio cognitivo, a evidência atual aponta para estes fármacos terem um efeito preventivo, e não em doentes com compromisso cognitivo já estabelecido”, assinalou o Dr. Cork.

Limitações do estudo e investigação futura

Até agora, a evidência é encorajadora, mas tem limitações. Em laboratório, os dados apoiam fortemente a hipótese de que os fármacos GLP-1 reduzem proteínas nocivas. Já em humanos, surgem sinais biológicos, mas sem uma melhoria cognitiva clara.

São necessários ensaios maiores e mais longos, com foco em pessoas em risco - e não apenas em doentes já diagnosticados.

“Com mais de três quartos dos estudos pré-clínicos a mostrarem reduções em amiloide-beta ou tau, e com sinais iniciais a emergirem em estudos com humanos, os fármacos GLP-1 continuam a ser fortes candidatos para futuros ensaios de prevenção da doença de Alzheimer”, acrescentou o Dr. Cork.

“São agora necessários ensaios clínicos maiores, em fases iniciais, para determinar se estes sinais promissores se traduzem efetivamente em benefícios tangíveis para os doentes.”

Esta linha de investigação ainda não oferece uma cura. No entanto, abre um novo caminho: estes medicamentos já existem e são utilizados por milhões de pessoas, o que os torna mais fáceis de estudar do que terapias experimentais totalmente novas.

A possibilidade de um fármaco para perda de peso também ajudar a proteger a memória acrescenta uma nova dimensão à investigação do cérebro. A próxima década deverá esclarecer se esta ligação se confirma.