A bolsa de glicerol na TNAP liga gordura castanha e mineralização óssea

As células adiposas e as células ósseas têm missões quase opostas: umas gerem energia, queimando-a ou armazenando-a; as outras constroem e preservam o esqueleto.

Durante muito tempo, quem investiga metabolismo e quem estuda doenças ósseas trabalhou em áreas praticamente sem contacto.

Ainda assim, um novo estudo veio atravessar essa fronteira. Os investigadores identificaram uma única enzima presente nos dois sistemas, activada pelo mesmo gatilho molecular em cada um deles.

Uma segunda via de produção de calor

O mecanismo clássico de termogénese depende de uma proteína chamada UCP1, conhecida por aquecer a gordura castanha. Nos últimos anos, porém, os cientistas repararam que a gordura castanha conseguia continuar a gerar calor mesmo quando a UCP1 era desactivada.

Esse resultado deixou a equipa perplexa, porque teria de existir uma segunda via capaz de produzir calor. A esse percurso deram o nome de ciclo fútil da creatina, mas continuava por esclarecer o que o colocava em marcha.

Na Universidade McGill (McGill), o professor Lawrence Kazak liderou uma equipa no Instituto do Cancro Rosalind e Morris Goodman. O grupo conseguiu, por fim, identificar o elemento que acciona essa via.

O trabalho apoia-se num artigo anterior que tinha confirmado o papel do ciclo fútil da creatina na gordura castanha clássica. Nesse estudo anterior, o passo de activação tinha ficado em aberto.

Encontrar o “interruptor”

Quando o organismo degrada gordura armazenada em resposta ao frio, liberta glicerol. A equipa da McGill demonstrou que o glicerol não é apenas um subproduto metabólico que fica a circular sem função.

Em vez disso, o glicerol liga-se a um local até então não reconhecido numa enzima chamada TNAP.

Ao ocorrer essa ligação, a enzima torna-se muito mais activa. Os autores baptizaram esse local de ligação como a bolsa de glicerol.

Em colaboração com a bióloga estrutural Alba Guarné, o grupo de Kazak cartografou a bolsa por cristalografia de raios X, seguindo a estrutura átomo a átomo.

Verificaram que, depois de o glicerol “encaixar”, a TNAP intensifica de forma marcada o ciclo fútil da creatina.

“Esta é a primeira vez que identificámos como uma via alternativa de produção de calor é activada, independentemente do sistema clássico”, afirmou Kazak.

Gordura e osso no mesmo mecanismo

A etapa seguinte foi inesperada. A TNAP não actua apenas no tecido adiposo: também contribui para impulsionar a mineralização óssea.

A mineralização é o processo que endurece o esqueleto, removendo moléculas que, de outro modo, impediriam o cálcio de se fixar.

Até este estudo, não havia razão para suspeitar que estas duas funções partilhassem o mesmo “interruptor” molecular. A equipa demonstrou que partilham e recorreu às mesmas ferramentas laboratoriais para o comprovar.

A mesma bolsa de glicerol necessária para a produção de calor parece igualmente indispensável para as células que constroem osso.

Essas células, chamadas osteoblastos, são essenciais para uma mineralização adequada. Quando a bolsa é perturbada, ambas as funções ficam comprometidas.

Ossos doentes e menos rígidos

Quando a TNAP não funciona correctamente, os ossos não endurecem como deveriam. É exactamente isso que acontece na hipofosfatasia, uma doença hereditária rara.

A condição pode causar fracturas, dor crónica, perda dentária e deformidades esqueléticas. Mutações fundadoras tornaram-na mais frequente em algumas regiões do Quebeque e de Manitoba.

Existe actualmente uma terapêutica de substituição enzimática que ajuda alguns doentes. No entanto, exige injecções repetidas e não resolve o defeito de base na própria enzima.

Um medicamento capaz de aumentar a TNAP produzida pelo próprio doente representaria um tipo de solução completamente diferente.

Evidência genética em humanos

Mesmo com os resultados em ratinho e os dados estruturais, permanecia uma dúvida: será que a bolsa influencia realmente a saúde óssea em humanos?

Com dados do UK Biobank, os investigadores procuraram pessoas portadoras de variantes genéticas naturais que codificam a bolsa de glicerol. O padrão observado foi inequívoco.

Esses portadores apresentavam menor actividade da enzima no sangue e, em paralelo, menor densidade mineral óssea.

Assim, a relação entre a bolsa, a actividade enzimática e a robustez do esqueleto foi demonstrada em pessoas vivas, e não apenas em culturas celulares e em ratos.

Novos fármacos no horizonte

A equipa de Kazak já analisou dezenas de moléculas candidatas com capacidade de se ligarem à bolsa de glicerol.

Felizmente, várias conseguem aumentar a actividade da TNAP. Um fármaco desse tipo elevaria a actividade da enzima do próprio doente, recuperando a mineralização sem necessidade de injecções repetidas.

Se essa estratégia poderá também influenciar a produção de calor na gordura castanha é uma questão à parte.

A gordura castanha continua a ser um alvo importante na investigação sobre obesidade, e a identificação de uma bolsa de activação bem definida dá aos médicos um ponto de partida concreto.

Um “interruptor”, dois sistemas

No final, a equipa identificou um único local molecular com duas funções totalmente distintas. O glicerol - um subproduto habitual da degradação da gordura - revelou-se a chave para ambas.

Esta descoberta aproxima áreas de investigação que não sabiam estar a partilhar um mecanismo comum.

Para os doentes com a perturbação, a implicação é positiva: uma nova geração de tratamentos poderá aumentar a TNAP em vez de a substituir.

Alguns dos compostos candidatos já estão preparados para a próxima fase de testes.