Mitocôndrias: muito mais do que centrais energéticas
As mitocôndrias são, tradicionalmente, apresentadas como as estruturas celulares responsáveis por produzir energia.
No entanto, a evidência científica tem vindo a mostrar que estes pequenos organelos não se limitam a “alimentar” as células. Participam também em várias funções do sistema imunitário - desde o controlo da inflamação, à regulação da morte celular, passando pela resposta a infeções.
Trabalho desenvolvido por mim e pelos meus colegas identificou ainda outra peça importante neste puzzle: as mitocôndrias contribuem para a resposta imunitária ao detetar atividade bacteriana e ao ajudar os neutrófilos - um tipo de glóbulo branco - a aprisionar e eliminar microrganismos.
Ao longo dos últimos 16 anos, a minha investigação tem-se centrado em compreender como as células do sistema imunitário tomam decisões durante uma infeção e de que forma a falha desses processos de decisão pode levar à doença.
Os resultados mais recentes do meu laboratório ajudam a explicar porque é que pessoas com doenças autoimunes, como o lúpus, podem ter mais dificuldade em combater infeções, sugerindo uma ligação entre mitocôndrias disfuncionais e defesas imunitárias enfraquecidas.
As armas secretas do sistema imunitário
Os neutrófilos são o tipo de célula imunitária mais abundante e funcionam como os primeiros a chegar ao local de infeção. Um dos seus mecanismos de defesa essenciais é libertar armadilhas extracelulares de neutrófilos, ou NETs - estruturas em forma de rede compostas por ADN e proteínas antimicrobianas.
Estas NETs, pegajosas, conseguem capturar e neutralizar micróbios invasores, impedindo que se espalhem pelo organismo.
Até há pouco tempo, pensava-se que a formação de NETs era desencadeada sobretudo por stress celular e lesão. Contudo, o nosso estudo demonstrou que as mitocôndrias conseguem detetar um subproduto bacteriano específico - o lactato - e usar esse sinal para iniciar a formação de NETs.
Lactato: da fadiga muscular ao sinal de infeção
O lactato é frequentemente associado à fadiga muscular. Porém, no contexto das infeções bacterianas, assume um papel diferente: muitas bactérias libertam lactato como parte do seu próprio metabolismo energético.
A minha equipa verificou que, depois de as bactérias serem engolidas por um compartimento celular chamado fagossoma, os neutrófilos conseguem identificar a presença desse lactato.
No interior do fagossoma, o lactato atua como uma mensagem para o neutrófilo: há bactérias presentes e os processos antibacterianos em curso não estão a ser suficientes para destruir esses agentes patogénicos.
Quando as mitocôndrias dos neutrófilos detetam esse lactato, começam a enviar sinais para que a célula liberte as NETs que tinham capturado as bactérias. Depois de as bactérias voltarem ao exterior da célula, outras células imunitárias podem eliminá-las.
Quando bloqueámos a capacidade das mitocôndrias de reconhecer o lactato, os neutrófilos deixaram de produzir NETs de forma eficaz. Isso permitiu que as bactérias escapassem com maior facilidade e se multiplicassem, evidenciando o quão indispensável é este mecanismo para a defesa imunitária. Este processo revela um diálogo complexo entre o metabolismo das bactérias e a maquinaria energética da célula hospedeira.
O aspeto mais inesperado desta descoberta é que as mitocôndrias conseguem detetar bactérias retidas dentro de fagossomas, apesar de os micróbios estarem encerrados num compartimento separado. Ainda assim, sensores mitocondriais conseguem captar sinais vindos do interior desses espaços - um feito notável de coordenação celular.
Direcionar as mitocôndrias para combater infeções
O nosso estudo integra-se numa área em expansão chamada imunometabolismo, que investiga como metabolismo e função imunitária estão profundamente ligados. Em vez de encarar o metabolismo celular apenas como um meio de gerar energia, os investigadores reconhecem-no cada vez mais como um fator central que orienta decisões imunitárias.
As mitocôndrias estão no centro desta interação. A capacidade que têm para detetar, responder e até moldar o ambiente metabólico de uma célula dá-lhes um papel determinante em como - e quando - as respostas imunitárias são ativadas.
Por exemplo, os nossos resultados oferecem uma explicação relevante para o facto de doentes com uma doença autoimune crónica chamada lúpus eritematoso sistémico sofrerem frequentemente de infeções recorrentes.
Nos neutrófilos de pessoas com lúpus, as mitocôndrias não conseguem sentir adequadamente o lactato bacteriano. Como consequência, a produção de NETs diminuiu de forma significativa. Esta disfunção mitocondrial poderá explicar porque é que doentes com lúpus ficam mais vulneráveis a infeções bacterianas - mesmo tendo um sistema imunitário permanentemente ativado pela própria doença.
Esta observação reforça o papel central das mitocôndrias no equilíbrio das respostas imunitárias. Liga dois problemas que, à primeira vista, parecem não ter relação: hiperatividade imunitária, como acontece no lúpus, e fragilidade imunitária, como o aumento da suscetibilidade a infeções.
Quando as mitocôndrias funcionam bem, ajudam os neutrófilos a lançar um ataque eficaz e direcionado contra as bactérias. Quando estão comprometidas, esse sistema falha.
A descoberta de que as mitocôndrias conseguem detetar o lactato bacteriano para desencadear a formação de NETs abre novas hipóteses para tratar infeções. Por exemplo, fármacos que reforcem a capacidade de deteção mitocondrial poderão aumentar a produção de NETs em pessoas com defesas imunitárias enfraquecidas.
Por outro lado, em situações em que as NETs contribuem para lesão dos tecidos - como na COVID-19 grave ou em doenças autoimunes - poderá ser vantajoso reduzir esta resposta.
Além disso, o nosso estudo levanta a questão de saber se outras células do sistema imunitário usam mecanismos semelhantes para detetar metabolitos microbianos e se outros subprodutos bacterianos podem funcionar como sinais imunitários.
Compreender estas vias com maior detalhe poderá conduzir a novos tratamentos capazes de modular a resposta imunitária com mais precisão, reduzindo danos colaterais sem perder a proteção antimicrobiana.
As mitocôndrias não são apenas as centrais energéticas da célula - são as torres de vigia do sistema imunitário, capazes de reagir até aos mais ténues sinais metabólicos de invasores bacterianos.
À medida que a comunidade científica aprofunda o conhecimento sobre as suas funções, também cresce a nossa valorização da complexidade - e da adaptabilidade - das nossas defesas celulares.
Andrew Monteith, Professor Auxiliar de Microbiologia, Universidade do Tennessee
Este artigo é republicado de The Conversation ao abrigo de uma licença Creative Commons. Leia o artigo original.
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