À primeira vista, gordura e osso parecem pertencer a universos distintos: um tecido decide se armazena ou queima energia, o outro dá estrutura ao corpo e mantém o esqueleto firme. São funções tão diferentes que, durante muito tempo, quase ninguém esperaria uma ligação direta entre as duas.
Por isso, também não surpreende que os investigadores do metabolismo e os especialistas em doenças ósseas tenham trabalhado em pistas paralelas, com pouca sobreposição. Mas um novo estudo veio baralhar essa separação ao mostrar que um mesmo ponto molecular pode comandar processos em ambos os sistemas.
O que se descobriu foi um cruzamento inesperado: uma única enzima aparece tanto na gordura castanha como na mineralização óssea - e, nos dois casos, responde ao mesmo gatilho molecular.
A second heat pathway
O mecanismo clássico depende de uma proteína chamada UCP1, conhecida por gerar calor na gordura castanha. Nos últimos anos, porém, os cientistas repararam que a gordura castanha conseguia continuar a produzir calor mesmo quando a UCP1 era desativada.
Isso deixou-os intrigados, porque teria de existir uma segunda via de produção de calor. Chamaram-lhe ciclo fútil da creatina, mas continuavam sem conseguir identificar o que o ativava.
Na Universidade McGill (McGill), o professor Lawrence Kazak liderou uma equipa no Rosalind and Morris Goodman Cancer Institute. O grupo conseguiu, finalmente, encontrar o gatilho.
Este trabalho dá seguimento a um artigo anterior que tinha estabelecido o papel do ciclo na gordura castanha clássica. O passo de ativação, no entanto, tinha ficado em aberto.
Finding the switch
Quando o corpo decompõe gordura armazenada em resposta ao frio, liberta glicerol. A equipa da McGill mostrou que o glicerol não fica simplesmente a circular como um resíduo metabólico.
Em vez disso, liga-se a um local até então não reconhecido numa enzima chamada TNAP.
Ao fazê-lo, a enzima torna-se bastante mais ativa. Os investigadores chamaram a esse local de ligação a “bolsa de glicerol”.
Em colaboração com a bióloga estrutural Alba Guarné, o grupo de Kazak mapeou a bolsa com cristalografia de raios X, seguindo a estrutura átomo a átomo.
Descobriram que, assim que o glicerol encaixa, a TNAP impulsiona muito mais o ciclo fútil da creatina.
“Esta é a primeira vez que identificámos como uma via alternativa de produção de calor é ativada, independentemente do sistema clássico”, afirmou Kazak.
Fat meets bone
O passo seguinte foi inesperado. A TNAP não está ativa apenas na gordura; também ajuda a conduzir a mineralização óssea.
Este é o processo que endurece o esqueleto ao eliminar moléculas que, de outra forma, impediriam o cálcio de se fixar no local.
Até este estudo, não havia motivo para pensar que estas duas funções partilhavam um único interruptor molecular. A equipa mostrou que partilham, e usou as mesmas ferramentas laboratoriais para o demonstrar.
A mesma bolsa de glicerol necessária para a produção de calor também parece ser essencial nas células que constroem osso.
Essas células, chamadas osteoblastos, são responsáveis pela mineralização adequada. Quando a bolsa é perturbada, ambas as funções ficam comprometidas.
Diseased, soft bones
Quando a TNAP não funciona bem, os ossos não endurecem como deviam. É exatamente isso que acontece na hipofosfatasia, uma doença hereditária rara.
Isso pode causar fraturas, dor crónica, perda de dentes e deformações do esqueleto. Mutações fundadoras tornaram-na mais comum em algumas regiões do Quebec e de Manitoba.
Uma terapêutica atual de substituição enzimática ajuda alguns doentes. No entanto, exige injeções repetidas e não corrige o defeito subjacente na própria enzima.
Um fármaco capaz de aumentar a TNAP do próprio doente seria um tipo de solução completamente diferente.
Human genetic evidence
Mesmo com os resultados em ratinhos e a evidência estrutural, restava uma dúvida: a bolsa influencia realmente a saúde óssea humana?
Usando dados do UK Biobank, os investigadores procuraram pessoas com variantes genéticas naturais que codificam a bolsa de glicerol. O padrão foi inequívoco.
Esses portadores tinham menor atividade da enzima no sangue e, também, menor densidade mineral óssea.
A ligação entre a bolsa, a atividade enzimática e a força do esqueleto foi demonstrada em pessoas vivas, não apenas em culturas celulares e ratinhos.
New drugs on the horizon
A equipa de Kazak já analisou dezenas de moléculas candidatas que se ligam à bolsa de glicerol.
Felizmente, várias conseguem aumentar a atividade da TNAP. Um medicamento desse tipo elevaria a atividade da enzima do próprio doente, restaurando a mineralização sem necessidade de injeções repetidas.
Se essa abordagem também poderia mexer com a produção de calor na gordura castanha é uma questão à parte.
A gordura castanha continua a ser um alvo importante na investigação sobre obesidade, e a existência de uma bolsa de ativação bem definida dá aos médicos um ponto de partida concreto.
One switch, two systems
A equipa identificou um único local molecular com duas funções completamente diferentes. O glicerol - um subproduto rotineiro da quebra de gordura - foi a chave para ambas.
Este insight liga áreas de investigação que não sabiam que partilhavam um mesmo mecanismo.
Para os doentes com a doença, isto é uma boa notícia. Uma nova geração de tratamentos poderá aumentar a TNAP em vez de a substituir.
Alguns dos compostos candidatos já estão alinhados para a próxima ronda de testes.
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