Como a via Hippo-YAP/TAZ pode travar o PPARγ e a formação de adipócitos

Compreender de que forma as células passam a ser células de gordura é uma peça-chave para enfrentar problemas como a obesidade e a diabetes tipo 2 - e um novo estudo trouxe pistas relevantes sobre como poderemos impedir que essas células se transformem em células adiposas.

Uma equipa do Korea Advanced Institute of Science and Technology analisou mais de perto a proteína PPARγ, descrita como “um regulador-mestre” da formação de células de gordura.

PPARγ e a diferenciação de adipócitos

Quando a PPARγ está activa, desencadeia uma rede de genes que empurra uma célula a tornar-se - e a manter-se - uma célula de gordura, conhecida como adipócito.

Ao estudarem células de ratos e modelos em ratos, os investigadores concluíram que estas instruções de “fabrico de gordura” associadas à PPARγ podem ser travadas por um comutador epigenético específico - isto é, um mecanismo que altera o comportamento dos genes sem modificar o ADN.

“Este estudo é o primeiro a demonstrar que a diferenciação em adipócitos é controlada com precisão ao nível epigenético, para além de uma simples regulação génica”, afirma o biólogo molecular Dae-Sik Lim.

Via de sinalização Hippo-YAP/TAZ e o comutador epigenético

No centro do processo estão duas proteínas, YAP e TAZ, que integram a via de sinalização Hippo. A via Hippo é essencial para regular o crescimento dos órgãos, sobretudo por determinar se as células devem dividir-se, morrer ou adoptar um destino específico - por exemplo, tornar-se células de gordura.

Já se sabia que YAP e TAZ, de alguma forma, interferiam com a formação de adipócitos, mas não era claro de que modo o faziam. Este trabalho aprofunda o mecanismo biológico, como se se levantasse o capô de um automóvel para perceber ao detalhe como funciona o motor.

“As nossas análises genómicas abrangentes fornecem pistas mecanísticas sobre como a via Hippo-YAP/TAZ controla o destino metabólico das células através da reprogramação epigenética”, escrevem os investigadores no artigo publicado.

Os dados mostraram que YAP e TAZ permitem uma reacção em cadeia química que desactiva os genes de activação de células de gordura que a PPARγ tenta ligar.

Dito de outra forma: se a PPARγ estiver a orientar uma célula para se transformar numa célula de gordura, YAP e TAZ podem sobrepor-se a essa instrução e manter a célula num estado menos especializado. No entanto, em condições habituais, a actividade de YAP e TAZ é controlada de perto pela via Hippo, que funciona como um conjunto de travões.

O que aconteceu quando a via Hippo foi desligada em ratos

Os investigadores testaram o que sucedia quando a via de sinalização Hippo era desligada em ratos (na prática, libertando os “travões” sobre YAP e TAZ). Com esses travões soltos, YAP e TAZ tornaram-se hiperactivos - e as células de gordura já existentes recuaram um passo no seu percurso de desenvolvimento.

Em vez de regressarem por completo ao estado de células estaminais, estas células adiposas perderam muitas das características que as definem como células de gordura e passaram a comportar-se mais como células precursoras.

O resultado final é uma compreensão muito mais sólida de como a produção de adipócitos pode ser acelerada ou, pelo contrário, reduzida - ainda que, por agora, apenas em ratos.

Relevância para obesidade e diabetes tipo 2

Ter excesso de gordura no corpo, ou armazená-la nos locais errados, está associado a uma grande variedade de problemas de saúde. Além disso, uma vez formadas, as células de gordura são difíceis de eliminar: quando perdemos peso, os adipócitos tendem a encolher, em vez de desaparecerem por completo.

Perceber como a PPARγ funciona (ou deixa de funcionar) a “convencer” as células a tornarem-se adipócitos poderá, um dia, abrir novas vias para tratar doenças metabólicas. Estas descobertas podem também apontar para formas mais precisas de atacar a acumulação de gordura, embora seja necessária muita investigação adicional para encontrar abordagens eficazes e seguras.

“[O estudo] estabeleceu uma base importante para uma compreensão mais sofisticada dos mecanismos por trás das mudanças de identidade dos adipócitos e, a longo prazo, para o desenvolvimento de estratégias de tratamento personalizadas para doentes com doenças metabólicas”, afirma Lim.

A investigação foi publicada na Science Advances.